„Onkologia geriatryczna – rak piersi.”

Artykuł powstał w ramach projektu  pt.: „Wydawnictwa dla Amazonek”,  który realizowany jest dzięki dofinansowaniu ze środków Państwowego Funduszu Rehabilitacji Osób Niepełnosprawnych

Rak piersi

Wprowadzenie

Podstawowym czynnikiem ryzyka zachorowania na raka piersi jest wiek. Mediana wieku zachorowania na ten nowotwór wynosi około 60 lat. Ponad 40% kobiet z nowo rozpoznanym rakiem piersi ma 65 lat i więcej. Ponieważ obserwuje się wyraźne starzenie się społeczeństwa, możemy się spodziewać, że w kolejnych latach liczba chorych na raka piersi istotnie wzrośnie. 

Obecnie badania przesiewowe w większości krajów nie obejmują populacji kobiet powyżej 70 r.ż., głownie ze względu na mniejszą społeczną opłacalność tej procedury w porównaniu z populacją kobiet młodszych. Wynika to głównie z faktu obecności chorób towarzyszących, które ograniczają przewidywaną długość życia, a także wyższy koszt leczenia raka piersi u kobiet w podeszłym wieku. Poza tym prawdopodobieństwo regularnego zgłaszania się na przesiewową mammografię wśród kobiet starszych jest znacznie mniejsze. W konsekwencji u kobiet w wieku  powyżej 70 lat i więcej często rak piersi jest wykrywany w bardziej zaawansowanych stadiach, niż wśród kobiet młodszych.  Niektóre źródła podają, że ponad 40% pacjentek w wieku powyżej 65 lat ma postawione rozpoznanie raka piersi dopiero w momencie obecności przerzutów odległych.

Kolejnym bardzo ważnym problemem w populacji starszych chorych na raka piersi jest systemowe leczenie okołooperacyjne. Podczas gdy kwalifikacja tych pacjentek do leczenia endokrynnego nie stanowi większego problemu, to już decyzja odnośnie zakwalifikowania chorej do chemioterapii w wielu wypadkach wzbudza wśród onkologów wiele wątpliwości. Problem potęguje fakt, że starsze pacjentki rzadko wyrażają zgodę na udział w badaniach klinicznych, albo też spełniają kryteria, które wykluczają z udziału w badaniach. Ostatecznie pacjentki w wieku podeszłym są leczone nieoptymalnie, zwykle zbyt mało intensywnie, ale czasem mogą też być kwalifikowane do zbyt toksycznych dla nich metod leczenia – obie te ewentualności doprowadzają do sytuacji, w której ostateczne wyniki leczenia starszych chorych na raka piersi są gorsze.

Opublikowana w 2011 roku przez Smitha i współpracowników praca wykazuje, że chociaż wskaźnik śmiertelności  w Stanach Zjednoczonych z powodu raka piersi w populacji < 75 lat zmniejsza się od 1990 do 2007 roku o 2.5% rocznie, to u kobiet w wieku 75 lat  i więcej śmiertelność z powodu raka piersi zmniejszyła się tylko o 1.1% rocznie.  W Europie śmiertelność z powodu raka piersi zmniejszyła się w latach 2000–2004  w porównaniu z latami 1990–1994 i o 13%; spadek był jednak znacznie wyraźniejszy w grupie kobiet w wieku 35–64 lat – 17%, w porównaniu z zaledwie 6% w przypadku pacjentek w wieku 65 lat i więcej. 

Czynniki wpływające na wybór ścieżki postępowania

W większości krajów rozwiniętych za granicę wieku kalendarzowego określającą osoby starsze przyjmuje się 65 lat. Nikt jednak nie ma wątpliwości, że jest to granica umowna, a wiek kalendarzowy nie pokrywa się z wiekiem biologicznym. W wielu przypadkach kobiety w wieku lat 65 są osobami w pełni wydolnymi w warunkach większości krajów rozwiniętych, tym niemniej w krajach rozwijających się być może tę granicę należałoby ustawić znacznie niżej. Różnice pomiędzy społecznościami mogą być bardzo wyraźne, na przykład dla osób urodzonych w roku 2011, przewidywana długość życia w zależności od regionu zamieszkania jest szacowana na 48 do 82 lat.

Tak więc w momencie kwalifikowania starszej chorej na raka piersi do postępowania leczniczego powinniśmy dysponować informacjami nie tylko o cechach biologicznych raka piersi i stopniu zaawansowania, ale także o chorobach współistniejących, przyjmowanych lekach i przede wszystkim o wieku biologicznym pacjentki, gdyż ta informacja w kluczowy sposób powinna decydować o dalszym postępowaniu. Większość onkologów zajmująca się leczeniem chorych w podeszłym wieku zgadza się co do tego, że kluczowym elementem jest podzielenie grupy pacjentek starszych na osoby całkowicie wydolne, bez obciążeń innymi chorobami, nazwijmy je grupą „zdrową” (ang. fit) oraz pacjentki schorowane, z licznymi obciążeniami internistycznymi, które przyjęło się określać terminem osób „kruchych” (ang. frail). Proponowana ścieżka postepowania powinna więc głownie zależeć od wieku biologicznego pacjentki.

Ogólnie rzecz biorąc, zaawansowany wiek wiąże się ze zmniejszoną tolerancją na stres fizjologiczny, zwiększa się częstość występowania chorób współistniejących, narastają zaburzenia funkcji poznawczych, zmniejsza się też wsparcie społeczne. Można się spodziewać, że pacjent po 70 roku życia będzie cierpiał na przeciętnie trzy schorzenia współistniejące. Wykazano że choroby współistniejące takie jak niewydolność nerek, niewydolność wątroby oraz choroby naczyń mózgowych w największym stopniu wiążą się ze zwiększonym ryzykiem zgonu z innych powodów niż rak piersi. Przyjmuje się, że obecność jakichkolwiek poważnych i przewlekłych chorób współistniejących ogrywa główną rolę w określaniu przewidywanego czasu przeżycia u starszych pacjentek z rozpoznanym rakiem piersi w wieku 50-79 lat.

Potwierdzają to w pewnym stopniu wyniki opublikowane w 2011  przez Schonberga i współpracowników. Oceniono w tej pracy dane dotyczące przyczyny zgonu u 66 000 kobiet starszych niż 67 lat, u których rozpoznano raka piersi w porównaniu odpowiednio dobraną grupą kobiet bez raka piersi. Kobiety z diagnozą raka przewodowego in situ (DCIS) oraz w I stopniu zaawansowania miały niższe ryzyko zgonu niż grupa kontrolna, a najczęstszą przyczyną zgonu były choroby układu sercowo-naczyniowego. Pacjentki ze zdiagnozowanym rakiem piersi w stadium II, miały większe ryzyko zgonu w porównaniu z grupą kontrolną, jednak wśród kobiet w wieku 80 lat i więcej, choroby układu krążenia były nadal najczęstszą przyczyną zgonu. Natomiast w przypadku kobiet z rakiem piersi zdiagnozowanym w III lub IV stopniu zaawansowania, rak piersi był najczęstszą przyczyną zgonu, nawet u najstarszych pacjentek.

Największy problem decyzyjny sprawia niewątpliwie kwalifikacja, lub podjęcie decyzji o rezygnacji z chemioterapii okołooperacyjnej.

Wydaje się, że najistotniejszy wpływ na podjęcie tej decyzji powinna mieć ocena tzw. stanu funkcjonalnego pacjentki, który jest definiowany jako zdolność do wykonywania rutynowych codziennych czynności. W badaniu Braithwaite i współpracowników oceniono 2200 chorych na raka piersi, które otrzymały chemioterapię uzupełniającą. Obecność ograniczeń stanu funkcjonalnego w tej grupie wiązała się ze starszym wiekiem kalendarzowym, niższym poziomem wykształcenia i otyłością. W okresie obserwacji (mediana 9 lat), wykazano, że u pacjentek z ograniczeniami stanu funkcjonalnego wzrosło ryzyko zgonu ze wszystkich przyczyn , ale nie z powodu raka piersi (HR 0.90; 95% CI 1.03-1.92).

Idealnie byłoby więc, aby wszystkie pacjentki w starszym wieku, które zgodnie z ogólnie obowiązującymi wytycznymi mają wskazania do chemioterapii okołooperacyjnej miały wykonaną całościową ocenę geriatryczną a przynajmniej ocenę stanu funkcjonalnego, co niestety w większości ośrodków nie jest możliwe, głownie z powodu braku czasu i wykwalifikowanego personelu medycznego. 

Badania przesiewowe

Od ponad 30 lat za główne determinanty poprawy przeżywalności chorych na raka uważa się wczesne wykrywanie choroby, a więc badania przesiewowe, które to umożliwiają (przesiewowa mammgrafia) oraz wprowadzenie metod leczenia uzupełniającego postepowanie chirurgiczne. Większość randomizowanych badań oceniających wartość badań mammograficznych nie obejmowała kobiet w wieku lat 75 i więcej. Zatem korzyści epidemiologiczne z wykonania badań przesiewowych w tej grupie wiekowej są nieznane. Badania obserwacyjne sugerują, że starsze kobiety, których przewidywania długość życia jest dłuższa niż 10 lat należy uwzględniać w badaniach przesiewowych. Szacuje się, że śmiertelność z powodu raka piersi zmniejsza się o około 0.2%, jeśli przedłuża się aktywny skryning mammograficzny powyżej 70 lat. Jednak w każdym przypadku decyzje, co do kontynuowania badań mammograficznych u kobiet starczych niż 70 lat należy podejmować indywidualnie, o ile nie pojawią się w tej kwestii inne wytyczne. 

Biologia raka piersi w podeszłym wieku

Większość dostępnych publikacji  podaje, że raki piersi u kobiet starszych przebiegają mniej agresywnie. Częściej w tej grupie rozpoznaje się raki hormonozależne, rzadziej obserwuje się zwiększoną ekspresję receptora HER2 oraz cechę G3 i wysokie wartości Ki67.

Szanse na zachorowanie na raka trójujemnego u kobiet w wieku < 40 lat są 1.53 raza większe niż pacjentek powyżej 60 lat, ale u 15-18% chorych starszych diagnozuje się ten niekorzystnie rokujący podtyp raka piersi.

Wiek nie wpływa znacząco na typ histologiczny raka, jednak raki zrazikowe, śluzowe, brodawkowate są nieco częstsze u starszych pacjentek.  Na przykład raki śluzowe stanowią 4-6% raków rozpoznawanych powyżej 75 roku życia, podczas, gdy u kobiet przed menopauzą diagnozowane są tylko u 1% chorych. 

Leczenie miejscowe raka piersi

Niewątpliwie, o ile nie ma bardzo istotnych przeciwskazań do przeprowadzenia znieczulenia, należy zaproponować chorym na raka piersi w I, II, a także, po leczeniu neoadjuwantowym, lub w wybranych przypadkach bez niego, w III stopniu zaawansowania, leczenie chirurgiczne, które może polegać na leczeniu z oszczędzeniem piersi lub przeprowadzeniu mastektomii. 

W wybranych przypadkach, to znaczy u chorych z przewidywanym czasem przeżycia krótszym niż 5 lat można zrezygnować z zabiegów w obrębie pachy, a także w ogóle z leczenia chirurgicznego przy zdiagnozowaniu postaci przedinwazyjnej raka piersi.

Wykazano, jednak, że często z różnych powodów rezygnuje się z leczenia chirurgicznego u kobiet w wieku podeszłym. W publikacji Bastiaannet i współpracowników obejmującej ponad 120 000 kobiet wykazano, że starszy wiej wiązał się ze zmniejszaniem odsetka operacji. Podczas, gdy u ponad 93% kobiet poniżej 80 lat przeszło operację, to odsetki wykonanych radykalnych zabiegów chirurgicznych z powodu raka piersi w grupach wiekowych 80-84 lata, 85-89 i ponad 90 lat wynosiły odpowiednio: 83%, 65% i 41%. Wykazano także, że pacjentki starsze, były rzadziej kwalifikowane do radioterapii po zabiegach oszczędzających pierś. U kobiet poniżej 75 roku życia zastosowano w takim przypadku radioterapię w ponad 90% przypadków, natomiast w grupach wiekowych 75-79 lat, 80-84, 85-89 i ponad 90 lat, odpowiednio w 86%, 71%, 36% i 15%. Jednak w tej publikacji nie podano zależności podjętych decyzji o radioterapii w zależności od czynników nawrotu choroby nowotworowej. W tej samej pracy podano, że wraz z wiekiem wzrastał odsetek kwalifikacji do terapii hormonalnej (bez leczenia chirurgicznego). Wynosił on od <1% wśród pacjentek w wieku poniżej 65 lat do 47% w grupie kobiet w wieku lat 90 i więcej.

W innym badaniu podjęto próbę odpowiedzi na pytanie, czy mniejsza liczba wykonywanych operacji wynika ze stanu funkcjonalnego lub wieku biologicznego pacjentek ze zdiagnozowanym rakiem piersi w I, II lub IIIA stopniu zaawansowania. W analizie wieloczynnikowej wykazano, że kobiety w wieku lat 85 i więcej miały znacznie mniejsze szanse na leczenie chirurgiczne raka piersi po uwzględnieniu ewentualnego negatywnego nastawienia chorej do zabiegu oraz stanu funkcjonalnego (iloraz szans [OR] 0,18, 95% CI 0,07– 0,44). Dane te sugerują, że w dyskwalifikacji starszych chorych do leczenia operacyjnego nie zawsze decydujące znaczenia mają obiektywne przesłanki.

Większość pacjentek bez ograniczenia stanu funkcjonalnego po leczeniu oszczędzającym powinna być kwalifikowana do uzupełniającej radioterapii. Jednak należy pamiętać, że już podczas wizyty podczas której omawia się z pacjentka opcje leczenia chirurgicznego, należy przedstawić jej informacje dotyczące radioterapii, gdyż część pacjentek może nie chcieć decydować się na radioterapię ze względu na obawy przed jej konsekwencjami lub ze względów socjalnych.

Systemowe leczenie okołooperacyjne

Starszym pacjentkom chorującym na wczesne postaci rak piersi, w doskonałym lub bardzo dobrym stanie sprawności można zaproponować leczenie uzupełniające zgodnie ze standardami obowiązującymi w leczeniu chorych młodszych. W przypadku pacjentek z licznymi obciążeniami internistycznymi, z zaburzeniami funkcji poznawczych i stanu funkcjonalnego, proponowane postępowanie należy przede wszystkim uzależnić od możliwości i celowości przeprowadzenia leczenia chirurgicznego. Jeśli leczenie chirurgiczne zostało przeprowadzone w większości przypadków chorych z przewidywanym czasem przeżycia szacowanym na 5 lat lub krócej, można zaniechać leczenia systemowego, a także radioterapii.  Natomiast chore, które nie zgadają się na operację lub nie mogą mieć przeprowadzonej operacji z uwagi na przeciwskazania medyczne powinny otrzymać leczenie hormonalne (w przypadku raków hormonozależnych) lub pozostać w obserwacji onkologa, czy też lekarza POZ.

Obecnie uważa się, że chore na raka piersi w wieku 65-70 lat powinny być wstępnie ocenione pod względem stanu ogólnego i obciążeń internistycznych przez onkologa i dopiero wstępnie wyselekcjonowane pacjentki, powinny mieć wykonane przesiewową ocenę geriatryczną (głównie pod kątem oceny stanu funkcjonalnego).  Rekomenduje się w tym celu skale  G8, VES-13, TRST 1+ lub wskaźnik kruchości Groningen. Wszystkie starsze chore również powinny mieć wykonaną tę ocenę. Kolejnym etapem, przed podjęciem ewentualnych decyzji co do leczenia może być konieczność, w przypadku niektórych pacjentek, wykonanie całościowej oceny geriatrycznej i konsultacja geriatry.

Takie postępowanie pomaga w wyodrębnieniu grupy starszych pacjentek, które powinny być kwalifikowane do chemioterapii lub całkowicie z niej zdyskwalifikowane. Dodatkowo zalecenia Międzynarodowego Towarzystwa Geriatryczno-Onkologicznego (SIOG) sugerują konieczność zastosowania seryjnej oceny stanu funkcjonalnego podczas leczenia chemioterapią uzupełniającą w celu jak najwcześniejszego zidentyfikowania pogorszenia stanu chorego i ewentualnego podjęcia działań interwencyjnych.

  1. Zdrowi pacjenci (fit)

Podejście do leczenia „zdrowych” starszych chorych na raka piersi jest identyczne jak w przypadku młodszych kobiet i zależy przede wszystkim od oceny czynników ryzyka nawrotu choroby. U części pacjentek należy też, zgodnie z ogólnymi zasadami, zaproponować leczenie neoadjuwantowe.

Preferowanymi cytostatykami w leczeniu okołooperacyjnym tej grupy chorych są antracykliny i taksany. Jednak należy pamiętać o ryzyku wystąpienia uszkodzenia mięśnia serca po antracyklinach  i wykluczyć z terapii tą grupą cytostatyków kobiet z istotnymi obciążeniami kardiologicznymi. 

Pinder i współpracownicy w badaniu obejmującym 44 338 kobiet w wieku 66-80 lat w stopniu zaawansowania I-III, bez wcześniejszej historii niewydolności serca, wykazała, że przy medianie obserwacji wynoszącej 56 miesięcy, cechy niewydolności mięśnia sercowego  po 5 i 10 latach od zakończenia leczenia w grupie chorych, które otrzymały antracykliny (4 000 pacjentek) wyniosły 19% i 38%, podczas, gdy u pacjentek, które antracyklin nie otrzymały wyniosły one odpowiednio 18% i 33%. U pacjentek, którym w ogóle nie podano chemioterapii natomiast 15% i 29%. Częściej obserwowano objawy niewydolności serca u chorych czarnoskórych, z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą i chorobą wieńcową.

Ewentualną opcją o nieco mniejszej kardiotoksyczności jest epirubicyna lub antracykliny liposomalne.

U pacjentek, które nie są kandydatami do antracyklin, można zastosować program TC (docetaksel z cyklofosfamidem). W  randomizowanym badaniu  klinicznym III fazy,  opublikowanym w 2009 roku  udowodniono, że podanie 4 cykli TC w porównaniu z 4 cyklami AC, zapewnia lepsze wyniki pod postacią wydłużenia zarówno mediany czasu do progresji choroby, jak i mediany całkowitego przeżycia w stopniu zaawansowania I-III w wieku ponad 65 lat. 

Inna możliwość to zastosowanie schematu CMF ( cyklofosfamid, metotreksat, 5-fluorouracyl), jednak nie jest to schemat preferowany ze względu na wysokie ryzyko wystąpienia powikłań hematologicznych u chorych w podeszłym wieku. 

W przypadkach, gdy mamy do czynienia z pacjentkami z mniejszą wydolnością, czy też znacznymi obciążeniami internistycznymi rozsądną opcją może być zastosowanie leczenia paklitakselem podawanym w rytmie cotygodniowym przez 12 tygodni w dawce 60-80 mg/m2.

Monoterapia kapecytabiną nie jest zalecana jako schemat leczenia uzupełniającego u pacjentek w starszym wieku. W randomizowanym badaniu III fazy, obejmującym 633 chore na wczesne postaci raka piersi w wieku 65 lat i więcej, które zostało opublikowane w 2009 wykazano, że kapecytabina dała gorsze wyniki leczenia. W czasie obserwacji (mediana czasu obserwacji 2.4 lata) odsetki przeżycia bez nawrotu wynosiły 68% vs 85%, a odsetki przeżyć całkowitych 86% vs 91% po medianie obserwacji wynoszącej 3 lata.

W przypadku chorych na raka piersi ze zwiększoną ekspresją receptora HER2, zaleca się leczenie uzupełniające trastuzumabem w skojarzeniu z taksanami. Raczej nie zaleca się schematów sekwencyjnych z antracyklinami, ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia niewydolności serca.

Dane dotyczące stosowania kombinacji docetakselu i karboplatyny w połączeniu z trastuzumabem, a także trastuzumabem i pertuzumabem są bardzo ograniczone u kobiet w wieku 70 lat i więcej. W wybranych przypadkach u chorych bez ograniczeń stanu funkcjonalnego i wyższych stopniach zaawansowania nowotworu należy raczej rozważyć zastosowanie schematu TC (docetaksel z cyklofosfamidem).

Również w przypadku chorych na raki HER2 dodatnie w wielu wypadkach można ograniczyć chemioterapię do paklitakselu podawanego co tydzień przez 12 tygodni. Natomiast u chorych w I i II stopniu zaawansowania, u których rozpoznano raka hormonozależnego, HER2-dodatniego wystarczającą opcje leczenia może być hormonoterapia w skojarzaniu z trastuzumabem.

W przypadku pacjentek z obciążeniami chorobami układu krążenia można rozważyć skrócenie czasu leczenia trastuzumabem, gdyż związane z tym lekiem powikłania sercowe są powiązane z czasem ekspozycji. 

Do tej pory nie ma wytycznych odnoszących się do grupy starszych chorych odnośnie przedłużonego leczenia anty-HER2 neratynibem, a także zastosowania trastuzumabu emtansyny w przypadku choroby resztkowej po wcześniejszej terapii neoadjuwantowej.

Wśród chorych na raki hormonozależne w stadium zaawansowanym miejscowo lub w przypadku pacjentek, które są zainteresowane leczeniem oszczędzającym, a warunki anatomiczne w chwili rozpoznanie raka piersi na to nie pozwalają rekomendowane jest zastosowanie przedoperacyjnej hormonoterapii. Zalecaną grupą leków są w tym wypadku inhibitory aromatazy. Należy je stosować przez 6-9 miesięcy i oczywiście kontynuować po przeprowadzeniu zabiegu operacyjnego, o ile stwierdzono odpowiedź na terapię.

Uzupełniające leczenie hormonalne powinno być oferowane wszystkim chorym na hormonzależnego raka piersi, niezależnie od wieku. Preferowane u kobiet starszych są inhibitory aromatazy, ze względu na większe korzyści wynikające z takiego leczenia w tej grupie chorych w porównaniu z tamoksyfenem oraz korzystniejszy profil bezpieczeństwa. Jednak w przypadku pacjentek z wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych oraz z zaawansowaną osteoporozą, czy nietolerancją inhibitora aromatazy, tamoksyfen również jest rozsądną alternatywą.

Optymalny czas trwania hormonoterapii uzupełniającej nie jest do końca ustalony. Minimalny czas trwania leczenia powinien wynosić 5 lat, ale u wybranych chorych można zalecać wydłużenie terapii do 10 lat. 

  1. Pacjenci z cechami kruchości  (frail)

Pacjentki z cechami kruchości, z krótką oczekiwaną długością życia oraz chore, które chcą uniknąć jakichkolwiek toksyczności związanych z leczeniem należy traktować indywidualnie.

U części chorych można po prostu zrezygnować z terapii systemowej (poza hormonoterapią w przypadku raków hormonazależnych).

Jako leczenie hormonalne również w tej grupie preferowane są inhibitory aromatazy, ale nie ma wyników prospektywnych badań w tej populacji chorych porównujących skuteczność i bezpieczeństwo tamoksyfenu vs inhibitory aromatazy.

Nie opublikowano też wyników badań randomizowanych porównujących bardziej agresywne metody leczenia z hormonoterapią, ani też hormonoterapią z zaniechaniem leczenia.

Leczenie uogólnionego raka piersi

Rak piersi w postaci uogólnionej pozostaje nieuleczalny niezależnie od wieku pacjentki, a wszelkie leczenie ma charakter paliatywny. Tylko około 20% pacjentów z przerzutami przeżywa 5 lat.

Jednak nawet u chorych z chorobą przerzutową w starszym wieku istnieje duże ryzyko zgonu z przyczyn innych niż rak piersi.

Celem terapii u pacjentów z przerzutami jest jak najdłuższe utrzymanie jak najlepszej jakości życia. 

  1. Rak potrójnie ujemny

Ogólnie rzez biorąc, podejście do leczenia systemowego starszych pacjentów z przerzutowym potrójnie ujemnym rakiem piersi jest podobne do podejścia stosowanego u młodszych pacjentów; polega na stosowaniu kolejno pojedynczych leków, z wyjątkiem pacjentów z szybko postępującymi objawowymi przerzutami. 

W przypadku starszych pacjentów z objawowymi przerzutami do mózgu i kości należy rozważyć radioterapię. 

Udowodniono, że starszy wiek jest czynnikiem ryzyka wczesnego zgonu u osób z przerzutowym potrójnie ujemnym rakiem piersi de novo

W grupie starszych chorych preferuje się zastosowanie kilku cytostatyków w monoterapii. Są to: kapecytabina, cotygodniowy paklitaksel, nab-paklitaksel, erybulina (jako leczenie drugiego i trzeciego rzutu), liposomalna doksorubicyna, winorelbina i gemcytabina. 

Wybór leku powinien opierać się na profilu toksyczności. W leczeniu pierwszego rzutu odsetek odpowiedzi różni się znacznie w zależności od charakterystyki pacjenta i wynosi średnio około 30% do 50%, podczas gdy czas przeżycia bez progresji choroby wynosi średnio około 3 do 6 miesięcy. Terapie drugiej i trzeciej linii są mniej skuteczne.

Wykazano, że zastosowanie chemioterapii u pacjentów w wieku 80 lat i starszych wiąże ze znacznie wyższym, niż w młodszych grupach wiekowych odsetkiem hospitalizacji (32%), przetoczeniami koncentratu krwinek czerwonych (18%), a także redukcjami dawek cytostatyków, pominięciem i lub opóźnieniem kolejnych dawek (68%).  

Wybór leku powinien opierać się na profilu toksyczności. W leczeniu pierwszego rzutu odsetek odpowiedzi różni się znacznie w zależności od charakterystyki pacjenta i wynosi średnio około 30% do 50%, podczas gdy czas przeżycia bez progresji choroby wynosi średnio około 3 do 6 miesięcy. Terapie drugiej i trzeciej linii są mniej skuteczne. 

Z innych leków, które można rozważać w leczeniu populacji starszych pacjentek olaparyb (inhibitor polimerazy poli(ADP-rybozy). Jednak w badaniu rejestracyjnym tego leku u chorych na rak piersi, podobnie zresztą jak w przypadku innych badań klinicznych nad innymi nowymi lekami, wzięło udział tylko 15 pacjentek w wieku 65 lat i więcej. 

Modulacja układu odpornościowego za pomocą inhibitorów punktów kontrolnych również jest obiecującą opcja leczenia, ale prawie nie ma dostępnych danych  z randomizowanych badań klinicznych dotyczących starszych chorych na raka piersi.  

  1. Rak hormonozależny

Podstawą leczenia hormonozależnego uogólnionego raka piersi jest terapia lekami hormonalnymi. W leczeniu pierwszej linii preferowane są inhibitory aromatazy lub fulwestrant.  W większości przypadków możliwe jest skojarzenie terapii hormonalnej z inhibitorami kinaz 4/6 zależnych od cyklin. Wybór konkretnego preparatu z tej grupy powinien opierać się na przewidywanych działaniach niepożądanych. Większość autorów sugeruje, że najlepiej tolerowany w grupie chorych w podeszłym wieku może być palbocyklib.

W drugiej linii leczenia należy zastosować lek hormonalny, który do tej pory nie został jeszcze wykorzystany w skojarzeniu z inhibitorem CDK 4/6, o ile nie był on stosowany wcześniej. Rekomendowane jest też skojarzenie hormonoterapii z alpelisybem u starszych chorych z mutacją PIK3CA.

W przypadku pacjentek z hormoopornością, również w tej grupie chorych możliwe jest zastosowanie chemioterapii, zgodnie z zasadami przedstawionymi dla chorych na raki trójujemne.

  1. Rak z nadmierną ekspresją receptora HER2

W przypadku starszych chorych na raki HER2 – dodatnie w leczeniu pierwszej linii rekomenduje się, podobnie jak w młodszych grupach wiekowych zastosowanie pertuzumabu, trastuzumabu oraz taksanu, przy czym taksanem preferowanym jest w tym wypadku paklitaksel. 

U pacjentek z gorszą wydolnością można rozważyć zastosowanie pertuzumabu i trastuzumabu w skojarzeniu z cyklofosfamidem podawanym doustnie w dawce 50 mg/ dobę.

Polecaną opcje u chorych na raki HER2-dodatnie hormonozależne jest też skojarzenie podwójnej blokady anty-HER2 z inhibitorem aromatazy.

W kolejnej linii leczenia rekomenduje się zastosowanie trastuzumabu emtansyny (T-DM1), z uwagi na korzystny profil bezpieczeństwa tego leku w populacji starszych pacjentek.

W przypadku chorych w dobrym stanie funkcjonalnym można rozważyć zastosowanie innych leków działających na receptor HER2, ale dane na temat bezpieczeństwa tych leków w populacji chorych powyżej 65 roku życia są bardzo ograniczone.

  1. Pacjenci z cechami zespołu kruchości 

Grupa chorych na uogólnionego raka piersi z cechami zespołu kruchości, znacznymi zaburzeniami poznawczymi lub licznymi obciążeniami internistycznymi powinna być traktowana bardzo indywidualnie. Należy pamiętać, że zaproponowane leczenie nie może być źródłem większych problemów dla pacjenta i jego rodziny, niż sama choroba nowotworowa. Dlatego niekiedy najlepszą opcją może być zastosowanie jedynie leczenia objawowego w ramach opieki hospicyjno-paliatywnej.

Podsumowanie

Rak piersi to poważny problem zdrowotny w populacji starszych kobiet. Podejście do leczenia zdrowych kobiet w wieku 65-70 lat powinno być podobne jak leczenie młodszych pacjentek w podobnym stopniu zaawansowania i podtypie biologicznym raka piersi.

Większa indywidualizacja leczenia jest konieczna w przypadku pacjentek z gorszymi parametrami sprawności funkcjonalnej oraz cechami zespołu kruchości. Należy też podkreślić konieczność ściślejszej współpracy z geriatrami, szczególnie podczas określania planu postępowania i prowadzenia leczenia systemowego w tej grupie pacjentek. 

Istnieje  też ogromna  potrzeba prowadzenia badań nad właściwym doborem leczenia chorych na raka piersi w starszym wieku. Jest to szczególnie istotne w grupach chorych na wczesnego i miejscowo zaawansowanego raka piersi. 

Piśmiennictwo:

1. National Cancer Institute Surveillance, “Epidemiology and End Results: Breast cancer incidence and mortality,” http://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast.html.

2. L. A. Ries, M. P. Eisner, and C. L. Kosary, SEER Cancer Statistics Review 1973–1999, National Cancer Institute, Bethesda, Md, USA, 2009

3. L. Biganzoli, H. Wildiers, C. Oakman et al., “Management of elderly patients with breast cancer: updated recommendations of the International Society of Geriatric Oncology (SIOG) and European Society of Breast Cancer Specialists (EUSOMA),” The Lancet Oncology, vol. 13, no. 4, pp. e148–e160, 2012.

4. B. D. Smith, J. Jiang, S. S. McLaughlin et al., “Improvement in breast cancer outcomes over time: are older women missing out?” Journal of Clinical Oncology, vol. 29,no. 35,pp. 4647–4653, 2011.

5. D. A. Berry, K. A. Cronin, S. K. Plevritis et al., “Effect of screening and adjuvant therapy on mortality from breast cancer,” The New England Journal of Medicine, vol. 353, no. 17, pp. 1784- 1792, 2005.

6. C. La Vecchia, C. Bosetti, F. Lucchini et al., “Cancer mortality in Europe, 2000–2004, and an overview of trends since 1975,” Annals of Oncology, vol. 21, no. 6, pp. 1323–1360, 2010.

7. B. B. Kalben, “Why men die younger: causes of mortality differences by sex,” North American Actuarial Journal, vol. 4, no.4, pp. 83–111, 2000.

8. H.D.Nelson, K. Tyne,A.Naik, C. Bougatsos, B. K. Chan, and L. Humphrey, “Screening for breast cancer: an update for the U.S. Preventive Services Task Force,” Annals of Internal Medicine, vol. 151, no. 10, pp. 727–737, 2009.

9. Tesarova P. Specific Aspects of Breast Cancer Therapy of Elderly Women. Biomed Res Int. 2016;2016:1381695. doi: 10.1155/2016/1381695. Epub 2016 Oct 11. PMID: 27807536; PMCID: PMC5078631.

10. S. S. Shachar, A. Hurria, and H. B. Muss, “Breast cancer in women older than 80 years,” Journal of Oncology Practice, vol. 12, no. 2, pp. 123–132, 2016

11. S. O. Ogunbiyi, S. Lee, J.Mathew, and K. L. Cheung, “Primary breast cancer in the elderly: a systematic literature review on histological type and clinical outcome,” Future Oncology, vol. 11, no. 2, pp. 259–265, 2015

12. Kumar, P.; Aggarwal, R. An overview of triple-negative breast cancer. Arch. Gynecol. Obstet. 2016, 293, 247–269. 

13. M. Extermann, L. Balducci, and G. H. Lyman, “What threshold for adjuvant therapy in older breast cancer patients?” Journal of Clinical Oncology, vol. 18, no. 8, pp. 1709–1717, 2000

14. R. Yancik, M. N. Wesley, L. A. G. Ries, R. J. Havlik, B. K.Edwards, and J. W. Yates, “Effect of age and comorbidity in postmenopausal breast cancer patients aged 55 years and older,” The Journal of the AmericanMedical Association, vol. 285, no. 7, pp. 885–892, 2001.

15. L. H. Land, S. O. Dalton, M.-B. Jensen, and M. Ewertz, “Influence of comorbidity on the effect of adjuvant treatment and age in patients with early-stage breast cancer,” British Journal of Cancer, vol. 107, no. 11, pp. 1901–1907, 2012.

16. J. L. Patnaik, T. Byers, C. Diguiseppi, T. D. Denberg, and D. Dabelea, “The influence of comorbidities on overall survival among older women diagnosed with breast cancer,” Journal of the National Cancer Institute, vol. 103, no. 14, pp. 1101–1111, 2011.

17. M. A. Schonberg, E. R. Marcantonio, L. Ngo, D. Li, R. A. Silliman, and E. P. McCarthy, “Causes of death and relative survival of older women after a breast cancer diagnosis,” Journal of Clinical Oncology, vol. 29, no. 12, pp. 1570–1577, 2011

18. D. Braithwaite, W. A. Satariano, B. Sternfeld et al., “Long-term prognostic role of functional limitations among women with breast cancer,” Journal of the National Cancer Institute, vol. 102, no. 19, pp. 1468–1477, 2010.

19. M. E. Hamaker, J. M. Jonker, S. E. de Rooij, A. G. Vos, C. H. Smorenburg, and B. C. vanMunster, “Frailty screening methods for predicting outcome of a comprehensive geriatric assessment in elderly patients with cancer: a systematic review,” The Lancet Oncology, vol. 13, no. 10, pp. E437–E444, 2012.

20. E. Bastiaannet, G. J. Liefers, A. J. M. de Craen et al., “Breast cancer in elderly compared to younger patients in the Netherlands: stage diagnosis, treatment and survival in 127,805 unselected patients,” Breast Cancer Research and Treatment, vol. 124, no. 3, pp01–807, 2010.

21. K. Lavelle, A. M. Sowerbutts, N. Bundred et al., “Is lack of surgery for older breast cancer patients in the UK explained by patient choice or poor health? A prospective cohort study,” Journal of Cancer, vol. 110, no. 3, pp. 573–583, 2014.

22. R. A. Audisio, F. Bozzetti, R. Gennari et al., “The surgical management of elderly cancer patients: recommendations of the SIOG surgical task force,” European Journal of Cancer, vol. 40, no. 7, pp. 926–938, 2004.

23. N. Turner, E. Zafarana,D. Becheri,G.Mottino, and L. Biganzoli “Breast cancer in the elderly: which lessons have we learned?” Future Oncology, vol. 9, no. 12, pp. 1871–1881, 2013.

24. S.Val´ero,V.Migeot, G. Bouche et al., “Who needs a comprehensive geriatric assessment? A French Onco-Geriatric Screening tool,” Journal of Geriatric Oncology, vol. 2, no. 2, pp. 130–136, 2011.

25. A. G. Pallis, C. Fortpied, U. Wedding et al., “EORTC elderly task force position paper: approach to the older cancer patient,” European Journal of Cancer, vol. 46, no. 9, pp. 1502–1513, 2010.

26. M. C. Pinder, Z. Duan, J. S. Goodwin, G. N. Hortobagyi, and S.H. Giordano, “Congestive heart failure in older women treated with adjuvant anthracycline chemotherapy for breast cancer,” Journal of Clinical Oncology, vol. 25, no. 25, pp. 3808–3815, 2007.

27. Yoon J, Knapp G, Quan ML, Bouchard-Fortier A. Cancer-Specific Outcomes in the Elderly with Triple-Negative Breast Cancer: A Systematic Review. Curr Oncol. 2021 Jun 24;28(4):2337-2345. doi: 10.3390/curroncol28040215. PMID: 34202498.

28. E. De Maio, A. Gravina, C. Pacilio et al., “Compliance and toxicity of adjuvant CMF in elderly breast cancer patients: a single-center experience,” BMC Cancer, vol. 5, article 30, 2005.

29. H. B. Muss, D. A. Berry, C. T. Cirrincione et al., “Adjuvant chemotherapy in older women with early-stage breast cancer,” The New England Journal of Medicine, vol. 360, no. 20, pp. 2055 2065, 2009.

30. R. A. Freedman, I. Vaz-Luis, W. T. Barry et al., “Patterns of chemotherapy, toxicity, and short-term outcomes for older women receiving adjuvant trastuzumab-based therapy,” Breast Cancer Research and Treatment, vol. 145, no. 2,pp. 491–501, 2014.

31. Martí C, Sánchez-Méndez JI. The Present and Future of Neoadjuvant Endocrine Therapy for Breast Cancer Treatment. Cancers (Basel). 2021 May 21;13(11):2538. doi: 10.3390/cancers13112538. PMID: 34064183; PMCID: PMC8196711.

32. M. Dowsett, J. Cuzick, J. Ingle et al., “Meta-analysis of breast cancer outcomes in adjuvant trials of aromatase inhibitors versus tamoxifen,” Journal of Clinical Oncology, vol. 28, no. 3, pp. 509–518, 2010

33. I. Vaz-Luis, N. L. Keating, N. U. Lin,H. Lii, E. P.Winer, and R. A. Freedman, “Duration and toxicity of adjuvant trastuzumab in older patients with early-stage breast cancer: a population based study,” Journal of Clinical Oncology, vol. 32, no. 9, pp. 927– 934, 2014.

34. Ferrigni E, Bergom C, Yin Z, Szabo A, Kong AL. Breast Cancer in Women Aged 80 Years or Older: An Analysis of Treatment Patterns and Disease Outcomes. Clin Breast Cancer. 2019 Jun;19(3):157-164. doi: 10.1016/j.clbc.2019.01.007. Epub 2019 Jan 31. PMID: 30819504.

35. Pondé N, Wildiers H, Awada A, de Azambuja E, Deliens C, Lago LD. Targeted therapy for breast cancer in older patients. J Geriatr Oncol. 2020 Apr;11(3):380-388. doi: 10.1016/j.jgo.2019.05.012. Epub 2019 Jun 4. PMID: 31171494.

36. Lee SY, Seo JH. Current Strategies of Endocrine Therapy in Elderly Patients with Breast Cancer. Biomed Res Int. 2018 Jan 17;2018:6074808. doi: 10.1155/2018/6074808. PMID: 29581979; PMCID: PMC5822785.

37. Battisti NML, De Glas N, Sedrak MS, Loh KP, Liposits G, Soto-Perez-de-Celis E, Krok-Schoen JL, Menjak IB, Ring A. Use of cyclin-dependent kinase 4/6 (CDK4/6) inhibitors in older patients with ER-positive HER2-negative breast cancer: Young International Society of Geriatric Oncology review paper. Ther Adv Med Oncol. 2018 Nov 20;10:1758835918809610. doi: 10.1177/1758835918809610. PMID: 30479671; PMCID: PMC6249663.

38. Almodallal Y, Le-Rademacher JG, Cook KD, Yadav S, Singh AB, Lee M, Lammert LM, Jatoi A. Observations with alpelisib in older patients (≥ 65 year of age) with breast cancer in a non-clinical trial setting. Breast Cancer Res Treat. 2021 Jul;188(1):15-20. doi: 10.1007/s10549-021-06277-6. Epub 2021 Jun 12. PMID: 34117959.

39. Bertelson CL, Ji L, Garcia AA, et al: Efficacy of very-low-dose capecitabine in metastatic breast cancer. Am J Hematol Oncol 11:20-30, 2015

40. Sud S, Lai P, Zhang T, et al: Chemotherapy in the oldest old: The feasibility of delivering cytotoxic therapy to patients 80 years old and older. J Geriatr Oncol 6: 395-400, 2015

Autorka: dr n med. Agnieszka Jagiełło-Gruszfeld, jest onkologiem klinicznym, pracuje w Klinice Nowotworów Piersi i Chirurgii Rekonstrukcyjnej w Narodowym Instytucie Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie. Państwowy Instytut Badawczy. Zawodowo koncentruje się na leczeniu chorych na raka piersi. Szczególnie interesuje się onkologią geriatryczną. Od ponad 10 lat jest członkiem SIOG (International Society of Geriatric Oncology), obecnie reprezentantem Polski w tej organizacji. Jest także członkiem PTO, PTOK, ESMO,  ASCO.