„Potrójnie ujemny rak piersi”

Artykuł powstał w ramach projektu  pt.: „Wydawnictwa dla Amazonek”,  który realizowany jest dzięki dofinansowaniu ze środków Państwowego Funduszu Rehabilitacji Osób Niepełnosprawnych

1. Wprowadzenie

Rak piersi jest najczęstszym nowotworem u kobiet w Polsce. Według danych Krajowego Rejestru Nowotworów w 2019 roku w Polsce zachorowało na ten nowotwór 19 620 kobiet, a zmarło z jego powodu 6 951 kobiet. Każdego roku liczba nowych przypadków jest coraz większa.  

Szacuje się, że co 8-10 kobieta w ciągu całego życia zachoruje na raka piersi. Największy odsetek zachorowań występuje między 50 a 69 rokiem życia. Dla tej grupy kobiet bez obecności niepokojących objawów dedykowany jest populacyjny program wczesnego wykrywania raka piersi, w ramach którego raz na dwa lata wykonuje się mammografię. Celem programu jest wykrycie małych zmian, które nie są jeszcze wyczuwalne w badaniu palpacyjnym piersi. Wykrycie choroby na tak wczesnym etapie najczęściej przekłada się na bardzo dobre rokowanie. Niestety odsetek Polek zgłaszających się regularnie na to badanie jest dosyć niski, na co dodatkowo negatywnie wpływa epidemia COVID. 

Należy jednak podkreślić, że wyniki leczenia chorych na raka piersi w Polsce poprawiają się z roku na rok. Coraz więcej pacjentek udaje się wyleczyć, co wynika z wielu czynników, w tym coraz lepszych metod leczenia. To powoduje, że liczba kobiet w Polsce, które zachorowały w przeszłości na raka piersi oraz jest aktywnie leczona łącznie jest bardzo duża i wynosi ponad 100 000 kobiet.

Rak piersi nie jest jedną chorobą. W obrębie tego nowotworu wyróżnia się 4 główne podtypy, wymagające innej terapii: potrójnie ujemnego, HER2-dodatniego i dwa podtypy ER-dodatnie (luminalne A i luminalne B).   Podział ten opiera się na wynikach barwień immunohistochemicznych, które wykonuje się w materiale pobranym podczas biopsji guza piersi.  Standardowo oznacza się ekspresję receptorów hormonalnych (estrogenowych ER i progesteronowych PgR), receptora HER2 i wskaźnika proliferacji Ki-67. 

2. Charakterystyka potrójnie ujemnego raka piersi

Potrójnie ujemnego raka piersi rozpoznaje się w przypadku negatywnych wyników barwień ER, PgR i HER2. Występuje on u około 10-15% wszystkich chorych na raka piersi, nieco częściej u młodych pacjentek. Wyniki leczenia są nieco gorsze w porównaniu z innymi podtypami raka piersi, dlatego w przypadku rozpoznania potrójnie ujemnego raka piersi stosuje się intensywne leczenie okołooperacyjne – nawet w małych guzach zalecana jest chemioterapia.

Co ważne, u chorych na potrójnie ujemnego raka piersi częściej występuje mutacja w genie BRCA1 (u 10-25% chorych), dlatego rozpoznanie tego podtypu raka piersi jest wskazaniem do wykonania badań genetycznych w kierunku nosicielstwa mutacji. Często pacjentki zgłaszają, że w najbliższej rodzinie występowały zachorowania na raka piersi i/lub raka jajnika. Wynik badania genetycznego może wpłynąć na wybór terapii miejscowej oraz systemowej, poza tym u nosicielek mutacji  BRCA występuje zwiększone ryzyko wystąpienia raka drugiej piersi i raka jajnika.

Dla nosicielek mutacji BRCA jest realizowany program opieki w ramach Nowotworowego Programu Zwalczania Chorób Nowotworowych, finansowany przez Ministerstwo Zdrowia. U tych pacjentek szczególny nadzór dotyczy piersi (co 6 miesięcy wykonuje się badanie obrazowe –  w tym raz w roku rezonans magnetyczny piersi) i jajników (co pół roku badanie ginekologiczne z USG przezpochwowym oraz ocena markera CA125). W tej grupie kobiet zaleca się operacje redukujące ryzyko wystąpienia zachorowania na raka piersi i raka jajnika – mastektomię i usunięcie przydatków z uwagi na bardzo duże życiowe ryzyko zachorowania na nowotwory tych narządów.  

3. Leczenie chorych na wczesnego potrójnie ujemnego raka piersi

Po rozpoznaniu potrójnie ujemnego raka piersi wykonuje się badania obrazowe, żeby określić stopień zaawansowania nowotworu. W ramach diagnostyki, podobnie jak w innych podtypach raka piersi, zwłaszcza u chorych z większym guzem i/lub przerzutami w pachowych węzłach chłonnych, ocenia się narządy klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy. 

Na podstawie wykonanych badań określa się zaawansowanie raka piersi w skali TNM:

 T – wielkość guza (tumor size), 

N – obecność przerzutów w pachowych węzłach chłonnych (lymph node involvement), 

M – obecność przerzutów odległych (metastases).

Łączne zestawienie cechy T, cechy N i cechy M pozwala na określenie stopnia zaawansowania raka piersi: I, II, III lub IV. Chore w IV stopniu mają przerzuty odległe, natomiast pacjentki z rakiem piersi w stopniu I-III poddawane są terapii z intencją wyleczenia. Im mniejszy wyjściowo stopień zaawansowania choroby, tym większe są szanse na wyleczenie. 

Mając komplet wyników badań podczas konsylium z udziałem wielodyscyplinarnego zespołu omawiana jest z pacjentką propozycja postępowania. U chorych na potrójnie ujemnego raka piersi w II-III stopniu zaawansowania stosuje się leczenie przedoperacyjne. Standardowo składa się ono z dwóch najbardziej aktywnych grup leków cytotoksycznych w raku piersi  – antracyklin i taksanów stosowanych sekwencyjnie. Antracykliny (schemat AC) często u chorych na potrójnie ujemnego raka piersi stosuje się co 2 tygodnie zamiast standardowych 3 tygodni (tak zwana terapia dose dense – ze skróceniem odstępów między cyklami; zawsze w osłonie czynnika wzrostu granulocytów). Do taksanów można rozważyć dołączenie jeszcze innego leku cytotoksycznego – karboplatynę. Tak intensywne leczenie ma na celu zniszczenie całego nowotworu, co u chorych na potrójnie ujemnego raka piersi ma znaczenie rokownicze.  Pod wpływem terapii guz może całkowicie zniknąć, dlatego przed rozpoczęciem leczenia w okolicę guza zakłada się znacznik, dzięki któremu chirurg po zakończonej chemioterapii przedoperacyjnej wie, w której okolicy pierwotnie znajdował się guz, czyli który fragment piersi powinien zostać usunięty. 

Od kilku lat u chorych na potrójnie ujemnego raka piersi w przypadku stwierdzenia w badaniu materiału z operacji choroby resztkowej, czyli komórek nowotworowych w obrębie piersi i/lub pachowych węzłów chłonnych, w ramach leczenia uzupełniającego stosuje się dodatkowo doustną chemioterapię kapecytabiną. Takie postępowanie ma poprawić wyniki leczenia – zmniejszyć ryzyko nawrotu i wydłużyć czas przeżycia chorych.

Małą grupę chorych pierwotnie operowanych stanowią pacjentki w I stopniu zaawansowania –  z małymi guzami, bez przerzutów do pachowych węzłów chłonnych. Wskazania do chemioterapii uzupełniającej ustala się wtedy w oparciu o wynik patologiczny z operacji – tylko w bardzo małych guzach odstępuje się od leczenia cytotoksycznego. Natomiast jeśli występują wskazania do stosowania chemioterapii, sięga się po taksany lub antracykliny z taksanami.

Jak wcześniej wspomniano u chorych na potrójnie ujemnego raka piersi częściej występuje mutacja BRCA. W takich przypadkach można rozważać wykonanie mastektomii z rekonstrukcją, również drugiej piersi. Odmienność postępowania wskazuje jak ważne jest wczesne wykonanie badania genetycznego, najczęściej kiedy pacjentka rozpoczyna przedoperacyjną chemioterapię.   

Natomiast wskazania do radioterapii są takie same jak w innych podtypach biologicznych – napromienianie zaleca się m.in. po operacji oszczędzającej, w przypadku pierwotnie dużego guza (>5 cm), licznych przerzutowych pachowych węzłów chłonnych.    

Po zakończonej chemioterapii, operacji, radioterapii, ewentualnej dodatkowej chemioterapii uzupełniającej pacjentka pozostaje w obserwacji. Obecnie zakres badań kontrolnych (mammografia raz w roku) i ich częstość nie różnią się w zależności od podtypu raka piersi. Stwierdzenie mutacji BRCA może jednak zmienić opiekę nad pacjentką, co omówiono powyżej. 

  Dla kobiet po menopauzie, w tym pacjentek z potrójnie ujemnym rakiem piersi, przez pierwsze lata od rozpoznania choroby można stosować uzupełniająco co 6 miesięcy kwas zoledronowy po kontroli dentystycznej i sprawdzeniu parametrów nerkowych i stężenia wapnia. 

Należy podkreślić, że prowadzonych jest wiele badań nad nowymi lekami dla chorych na potrójnie ujemnego raka piersi, aby zmniejszyć ryzyko nawrotu choroby. Bardzo obiecujące wydają się wyniki badań z dołączeniem immunoterapii do chemioterapii oraz stosowanie u nosicielek mutacji BRCA dodatkowej terapii inhibitorem PARP. W najbliższym czasie leczenie chorych na wczesnego potrójnie ujemnego raka piersi może obejmować wymienione metody postępowania.

4. Leczenie chorych na uogólnionego potrójnie ujemnego raka piersi 

Mimo dużego postępu, jaki dokonał się w ostatnich latach, nadal u około 1/4 – 1/3 chorych na potrójnie ujemnego raka piersi dochodzi do nawrotu, często w pierwszych 2-3 latach od rozpoznania pierwotnego. Podobnie jak innych podtypach raka piersi, najczęściej z miejsc łatwiej dostępnych (np. przerzutów w wątrobie, tkankach miękkich, węzłach chłonnych) podejmuje się próbę wykonania biopsji przerzutu w przypadku pierwszego rozsiewu raka piersi, aby ponownie ocenić stan receptorów ER, PgR i HER2. W sytuacji ich zmiany rozważa się terapię celowaną. Niemniej najczęściej u chorych na potrójnie ujemnego raka piersi nie dochodzi do zmiany ekspresji receptorów. 

Z kolei u około 6% kobiet, które rozpoczynają terapię onkologiczną, w badaniach obrazowych stwierdza się przerzuty odległe, czyli wyjściowo IV stopień zaawansowania. 

U chorych z uogólnionym potrójnie ujemnym rakiem piersi przerzuty częściej występują w płucach i mózgu. Rokowanie pacjentek jest gorsze w porównaniu z  innymi podtypami raka piersi. Często odpowiedzi na kolejne linie chemioterapii są krótkie. Mediana czasu przeżycia wynosi tylko około 1-2 lata. 

Podstawową metodę leczenia uogólnionego potrójnie ujemnego raka piersi jest chemioterapia. Wybór terapii zależy od wcześniej stosowanych leków, nasienia choroby (obecności objawów związanych z przerzutami, zaburzeniami parametrów wątrobowych i nerkowych, wydolności szpiku) oraz stanu chorej (wieku biologicznego, współistniejących chorób) i jej preferencji (m.in. możliwości dojazdu do ośrodka leczącego, warunków socjo-ekonomicznych). Preferuje się terapię jednym lekiem cytotoksycznym – czyli monoterapię. Chemioterapię wielolekową należy rozważyć w przypadku szybkiej progresji, obecności przerzutów zagrażających życiu, w sytuacji konieczności osiągnięcia szybkiej kontroli nad chorobą. 

Wybór terapii najczęściej zależy od wcześniejszego leczenia. Jeżeli w ramach terapii okołooperacyjnej stosowano antracykliny (doksorubicynę, epirubicynę) i taksany (paklitaksel, docetaksel), można do nich wrócić. Antracykliny podaje się do wyczerpania życiowej dawki (po jej przekroczeniu znacznie rośnie ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych), można też stosować doksorubicynę liposomalną. Z kolei do taksanów warto wrócić, gdy nawrót choroby wystąpił po roku od zakończenia terapii okołooperacyjnej tymi lekami. Inne leki cytotoksyczne stosowane u chorych na potrójnie ujemnego raka piersi to m.in. kapecytabina, winorelbina, pochodne platyny (cisplatyna, karboplatyna), gemcytabina. Chemioterapię można podawać dożylnie (znaczna większość leków) lub doustnie (tabletki: kapecytabina, winorelbina). 

Jak już wspomniano odpowiedzi na chemioterapię są niestety najczęściej krótkie, zaledwie kilkumiesięczne,  dlatego od wielu lat prowadzone są intensywne badania nad nowymi lekami dla tej grupy chorych. Wyniki badań wskazują na korzyść z dołączenia immunoterapii do chemioterapii w pierwszej linii leczenia – kolejny lek z tej grupy został niedawno zarejestrowany w Unii Europejskiej w grupie chorych z ekspresją PD-L1 w tkance guza (atezolizumab, pembrolizumab). Poza tym sprawdzana jest skuteczność nowych leków – tak zwanych koniugatów, czyli połączenia przeciwciała monoklonalnego z chemioterapią. W ostatnich miesiącach zarejestrowano w Unii Europejskiej koniugat sacituzumab gowitekan do stosowania w ≥2. linii leczenia przerzutowego potrójnie ujemnego raka piersi. Z kolei u nosicielek mutacji BRCA można rozważyć również stosowanie inhibitorów PARP (olaparibu lub talazoparibu). 

Powyżej przedstawiono nowoczesne terapie, które powinny poprawić wyniki leczenia chorych na uogólnionego potrójnie ujemnego raka piersi. Co ważne, sprawdzane są kolejne, bardzo obiecujące leki.  Udział pacjentek w badaniach klinicznych często pozwala na stosowanie nowoczesnych terapii, dlatego za każdym razem warto rozważyć takie leczenie.

Z kolei w przypadku bolesnych przerzutów w kościach stosuje się paliatywną radioterapię. Napromienianie ma również zastosowanie w przypadku przerzutów do mózgu.

Niezwykle istotne w leczeniu chorych na uogólnionego raka piersi, w tym chorych na potrójnie ujemnego raka piersi, ma leczenie wspomagające, równocześnie prowadzone z leczeniem przyczynowym. Obecnie dysponujemy dosyć skutecznymi metodami pozwalającymi w znacznym stopniu opanować większość dolegliwości, takich jak np. ból, nudności i wymioty.    

5. Podsumowanie

Podsumowując, leczenie chorych na potrójnie ujemnego raka piersi nadal stanowi wyzwanie  dla onkologów. W ramach leczenia okołooperacyjnego stosowane są intensywne schematy chemioterapii, aby osiągnąć patologiczną całkowitą odpowiedź, czyli całkowicie zniszczyć nowotwór. Z kolei w przypadku choroby resztkowej zaleca się dodatkową chemioterapię uzupełniającą, aby zmniejszyć ryzyko nawrotu. 

Natomiast u chorych na przerzutowego potrójnie ujemnego raka piersi   chemioterapia, którą standardowo dysponujemy, ma ograniczoną skuteczność. Zarejestrowano nowe leki – immunoterapię, koniugaty i inhibitory PARP, które powoli wchodzą do praktyki klinicznej. Należy podkreślić, że obecnie trwają liczne badania nad nowymi lekami dla tych chorych. Potrzebne są terapie, które istotnie poprawią rokowanie chorych na ten agresywny podtyp raka piersi.  

Autorka: dr n. med. Katarzyna Pogoda – pracownik Kliniki Nowotworów Piersi i Chirurgii Rekonstrukcyjnej Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie Warszawie. Posiada specjalizację z onkologii klinicznej, zdała egzamin ESMO z onkologii klinicznej. Obroniła pracę doktorską dotyczącą chorych na potrójnie ujemnego raka piersi. Jej dotychczasowa praca naukowa dotyczyła chorych na raka piersi z przerzutami do mózgu i chorych na potrójnie ujemnego raka piersi (publikacje w czasopismach zagranicznych i polskich). Prowadzi również prace dotyczące opieki nad młodymi chorymi na raka piersi. Jest członkiem redakcji Medycyny Praktycznej – Onkologii.