Artykuł powstał w ramach projektu  pt.: „Wydawnictwa dla Amazonek”,  który realizowany jest dzięki dofinansowaniu ze środków Państwowego Funduszu Rehabilitacji Osób Niepełnosprawnych

Test Oncotype DX

Autorka: dr n.med. Joanna Kufel-Grabowska, Klinika Onkologii i Radioterapii, Gdański Uniwersytet Medyczny

Rak piersi jest najczęstszym nowotworem występującym u kobiet w Polsce oraz na świecie. Co roku w Polsce rozpoznaje się około 20 tysięcy nowych zachorowań, a około 7 tysięcy kobiet umiera z tego powodu. Liczba zachorowań rośnie we wszystkich grupach wiekowych, co jest związane głównie ze zmianą stylu życia kobiet. Nowotwory uwarunkowane genetycznie oraz rodzinnie stanowią zdecydowaną mniejszość, od 5-10% spośród wszystkich nowotworów piersi. Niezdrowa dieta, siedzący tryb życia, picie alkoholu, palenie papierosów, otyłość, bezdzietność – to czynniki zwiększające ryzyko zachorowania na raka piersi. Ochronnie działają: posiadanie potomstwa, karmienie piersią powyżej 12 miesięcy, regularna aktywność fizyczna (150-300 minut umiarkowanej lub 75-150 minut intensywnej aktywności fizycznej tygodniowo), dieta bogata w owoce i warzywa czy prawidłowa masa ciała.

Większość nowotworów piersi, około 70%, to nowotwory hormonozależne, wykazujące ekspresję receptora estrogenowego i progesteronowego, około 15% to nowotwory HER2-dodatnie oraz potrójnie ujemne, nie wykazujące ekspresji receptora estrogenowego, progesteronowego oraz receptora HER2. Nowotwory HER2-dodatnie oraz potrójnie ujemne stanowią najbardziej agresywne podtypy biologiczne i wiążą się z gorszym rokowaniem. 

Receptor HER2 należy do rodziny receptorów naskórkowego czynnika wzrostu EGFR (ang. Epidermal Growth Factor Receptor). Ulega aktywacji poprzez dimeryzację z innym receptorem z rodzinny EGFR, pobudza komórki do namnażania oraz hamuje apoptozę, czyli zaprogramowaną śmierć komórki. Zastosowanie leków hamujących mechanizm działania receptora HER2 (trastuzumab, pertuzumab, trastuzumabu derukstekan, tukatynib, lapatynib) znacznie poprawiło rokowanie chorych, tych z rozpoznaniem wczesnego oraz zaawansowanego nowotworu. 

Nowotwór potrójnie ujemny stanowi nadal ogromne wyzwanie. Częściej niż w innych podtypach biologicznych rozpoznajemy przerzuty do narządów miąższowych: płuc i wątroby, a także do mózgu. Częściej obserwujemy szybki wzrost, ale także dobrą odpowiedź na leczenie systemowe, jednak także częściej pojawia się oporność na stosowane leczenie. Rokowanie chorych z przerzutami odległymi jest nadal nie najlepsza, a mediana przeżycia sięga około 2 lat. 

U chorych na wczesnego hormonozależnego raka piersi poza leczeniem operacyjnym stosowana jest hormonoterapia, a u chorych z podwyższonym ryzykiem nawrotu także chemioterapia uzupełniająca. Ryzyko nawrotu w przypadku nowotworu potrójnie ujemnego w ciągu 10 lat bez zastosowania chemioterapii wynosi około 50%, natomiast w przypadku nowotworu hormonozależnego około 10-15%. Chemioterapia uzupełniająca zmniejsza to ryzyko o około 30% w obu sytuacjach. U chorych z nowotworem estrogenozależnym znaczenie chemioterapii uzupełniającej jest ograniczone, częściej jest stosowana u chorych z dużym ryzykiem nawrotu, szczególnie z przerzutami do regionalnych węzłów chłonnych, dużym guzem czy z nowotworem o wysokim stopniu histologicznej złośliwości (G3). U chorych z niskim ryzykiem nawrotu zastosowanie chemioterapii wydaje się być niezasadne, a zawsze wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych.

Decyzję o zastosowaniu leczenia uzupełniającego podejmuje się zwykle w trakcie konsylium lekarskiego, w który biorą udział: onkolog kliniczny, chirurg, radioterapeuta, radiolog, patomorfolog oraz psycholog, na podstawie oceny ryzyka klinicznego, co oznacza stopień zaawansowania choroby, podtyp biologiczny raka, stopień histologicznej złośliwości (G), a także stan ogólny chorej. Nie zawsze te dane w sposób oczywisty przemawiają za lub przeciw określonej terapii, a u części chorych rodzą się wątpliwości. Takie chore wydają się być idealnymi kandydatkami do wykonania testu molekularnego, który ocenia ryzyko genomowe, które w sposób bardziej jednoznaczny dostarcza informacji na temat ewentualnych korzyści z dołączenia chemioterapii.

Test Oncotype DX jest sygnaturą genomową, analizującą 21 genów, a wynik przedstawiony jest w sposób liczbowy od 0 do 100. Do badania potrzebny jest materiał tkankowy z nowotworu piersi (najczęściej jest to materiał pooperacyjny), który zostaje wysłany do analizy do laboratorium zewnętrznego. Czas oczekiwania na wynik to około 10-14 dni. Po tym czasie lekarz zlecający badanie otrzymuje wynik z określonym ryzykiem nawrotu (Recurrence Score, RS) i oceną ewentualnych korzyści odniesionych z dołączenia chemioterapii. 

Kobiety po 50. roku życia odnoszą korzyść z chemioterapii, sięgającą powyżej 15%, jeśli RS wynosi co najmniej 26 punktów. U chorych z liczbą punktów od 0 do 10 po 5 latach obserwacji ryzyko nawrotu było równe 1%, natomiast po 9 latach 3%, natomiast u chorych z liczbą punktów od 11-25 ryzyko nawrotu wynosiło 5% niezależnie od dołączenia chemioterapii do hormonoterapii, czy jej braku. Wyraźną korzyść z dodania chemioterapii obserwuje się u chorych z RS co najmniej 26.

Jeśli spojrzymy na kobiety młodsze, część z nich odnosi korzyść z dodania chemioterapii przy niższych wartościach RS -15-25, szczególnie od 21-25. W tej podgrupie korzyść z dołączenia cytostatyków jest na poziomie około 6,5%. Może to wynikać głównie z wpływu chemioterapii na funkcję jajników i czasowego lub trwałego zahamowania czynności hormonalnej, a tym samym wprowadzenia kobiety w przedwczesną menopauzę. W badaniu TAILOR X stosowano głównie tamoksyfen w monoterapii, natomiast obecnie stosuje się bardziej intensywne leczenie hormonalne, zwłaszcza u chorych przed menopauzą – inhibitory aromatazy w połączeniu z analogami gonadoliberyny. Ta intensywna hormonoterapia może okazać się wystarczająca u chorych przed menopauzą i u części z nich może pozwoli na rezygnację z chemioterapii. 

Potrzebne są badania dotyczące młodych chorych, które na podstawie ryzyka genomowego i zastosowania test Oncotype DX odpowiedzą na pytanie, w której grupie niezbędna jest chemioterapia i hormonoterapia, w której intensywna hormonoterapia, w której wystarczy monoterapia tamoksyfenem. 

Dane z badań naukowych potwierdzają, że użycie testów genomowych jest leczeniem „skrojonym na miarę”. Decyzje podejmowane przez lekarzy na podstawie standardowo przyjętych danych klinicznych ulegały zmianie aż w 30% przypadków po otrzymaniu wyniku testu Oncotype DX. Okazuje się, że aż 25% chorych z wysokim klinicznym ryzykiem, a niskim genomowym (RS 0-25) może uniknąć chemioterapii, natomiast około 40% z niskim klinicznym ryzykiem oraz wysokim genomowym (RS 26-100) nie otrzymałoby leczenia cytostatykami. 

Odrębną grupę chorych stanowią pacjentki z przerzutami do pachowych węzłów chłonnych. Stopień zaawansowania choroby nowotworowej jest głównym czynnikiem rokownicznym, im większe zaawansowanie choroby, tym większe ryzyko nawrotu. Dołączenie chemioterapii do hormonoterapii uzupełniającej u chorych na hormonozależnego raka piersi stanowi ogromne wyzwanie. W badaniu RxPONDER, u chorych z przerzutami do 1-3 węzłów chłonnych pachowych, wykonano badanie Oncotype DX i na tej podstawie określono genomowe ryzyko nawrotu. W grupie chorych po menopauzie dołączenie chemioterapii poprawiało rokowaniem tylko, jeśli RS wynosił od 26 do 100, natomiast u chorych z wartością RS od 0 do 25 korzyść z samodzielnej hormonoterapii była taka sama jak z leczenia skojarzonego. Dołączenie chemioterapii u chorych przed menopauzą wiązało się z około 40% zmniejszeniem ryzyka nawrotu choroby inwazyjnej oraz pojawieniem się przerzutów odległych. Trudno jednoznacznie określić, czy efekt ten wynika z wypływu chemioterapii na hamowanie funkcji jajników i obniżenie poziomu estrogenów, czy też także z efektu cytotoksycznego, czyli uszkadzania krążących komórek nowotworowych, które potencjalnie mogłyby stanowić źródło odległych przerzutów w przyszłości.

Podsumowując, test Oncotype DX jest niezwykle istotnym narzędziem, pomocnym w podejmowaniu decyzji o leczeniu uzupełniającym u chorych na hormonozależnego raka piersi, u których poza hormonoterapią stanowiącą podstawę terapii, możliwe jest zastosowanie chemioterapii. Czynniki kliniczne, na podstawie których obecnie podejmujemy decyzję terapeutyczną wydają się być mniej adekwatne niż ryzyko genomowe, określane indywidualnie dla każdej chorej po zbadaniu próbki usuniętego nowotworu. Jak badania pokazują decyzja lekarza może ulec zmianie, z jednej strony chora może uniknąć toksycznego leczenia w przypadku niskiego ryzyka genomowego bądź je otrzymać, w przypadku wysokiego ryzyka genomowego, a niskiego klinicznego. W każdym przypadku decyzja wiąże się z korzyścią kliniczną dla chorej.

Pozostaje jeszcze wiele pytań wymagających odpowiedzi, jak na przykład możliwość zastosowania intensywnej hormonoterapii zamiast chemioterapii u młodych chorych z nowotworem ograniczonym do piersi lub przy niewielkim zajęciu węzłów chłonnych. Toczące się badania kliniczne i naukowe w przyszłości pozwolą nam na coraz bardziej indywidualne podejście do chorych.

PIŚMIENNICTWO:

1. Sparano JA, Gray RJ, Makower DF, et al. Clinical Outcomes in Early Breast Cancer With a High 21-Gene Recurrence Score of 26 to 100 Assigned to Adjuvant Chemotherapy Plus Endocrine Therapy: A Secondary Analysis of the TAILORx Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020 Mar 1;6(3):367-374. doi: 10.1001/jamaoncol.2019.4794. PMID: 31566680; PMCID: PMC6777230.
2. Kalinsky K, Barlow WE, Gralow JR, et al. 21-Gene Assay to Inform Chemotherapy Benefit in Node-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2021 Dec 16;385(25):2336-2347. doi: 10.1056/NEJMoa2108873. Epub 2021 Dec 1. PMID: 34914339; PMCID: PMC9096864.
3. Dieci MV, Guarneri V, Zustovich F, et al. Veneto Oncology Network. Impact of 21-Gene Breast Cancer Assay on Treatment Decision for Patients with T1-T3, N0-N1, Estrogen Receptor-Positive/Human Epidermal Growth Receptor 2-Negative Breast Cancer: Final Results of the Prospective Multicenter ROXANE Study. Oncologist. 2019 Nov;24(11):1424-1431. doi: 10.1634/theoncologist.2019-0103. Epub 2019 May 31. PMID: 31152079; PMCID: PMC6853101.